En el año 1752, Joshua y Naomi Collins junto con su hijo Barnabas zarpan de Liverpool, Inglaterra para comenzar una nueva vida en Estados Unidos. Pero ni todo el océano es suficiente para escapar de la misteriosa maldición que les persigue. Han pasado dos décadas, y Barnabas (Depp) tiene el mundo a sus pies, o al menos la ciudad de Collinsport, Maine. Es rico, poderoso y un playboy empedernido, hasta que comete el grave error de romper el corazón de Angelique Brouchard (Green). Una bruja en todo el sentido de la palabra, Angelique le condena a un destino peor que la muerte, convirtiéndolo en un vampiro y enterrándolo vivo. Dos siglos más tarde, Barnabas es liberado inesperadamente de su tumba y emerge en un mundo totalmente cambiado en 1972. Vuelve a Collinwood Manor para encontrar que sus bienes han desaparecido y está en la ruina. A los demás miembros de la familia Collins les ha ido mejor, si bien cada uno esconde sus propios secretos. Ahora son Matriarch Elizabeth Collins Stoddard (Pfeiffer) como psiquiatra y la Dra. Julia Hoffman (Bonham Carter) quienes prestan ayuda en los problemas familiares. En la casa también habitan el hermano de Elizabeth, Roger Collins (Jonny Lee Miller); su rebelde hija adolescente Carolyn Stoddard (Chloe Moretz); y un chico de 10 años hijo de Roger llamado David Collins (Gulliver McGrath). Pero el misterio se extiende más allá de esta familia, ya que en el medio también tenemos un criado, Willie Loomis (Jackie Earle Haley) y una niñera llamada Victoria Winters (Bella Heathcote).