Caden Cotard (Philip Seymour Hoffman), un director de teatro, se encuentra en plena crisis en casi todos los aspectos de su vida: su mujer (Catherine Keener) se ha ido a Berlín con una amiga (Jennifer Jason Leigh) y llevándose a su hija; la posibilidad de una relación normal con una actriz que lo admira (Michelle Williams) o una cajera del teatro (Samantha Morton) resulta inconcebible; cree tener todo tipo de enfermedades, para lo cual visita a cuanto especialista médico esté disponible... Cotard decide entonces poner en escena su día a día con actores que encarnan tanto a él como a sus allegados. La obra se desarrollará dentro de un gigantesco almacén, en donde intentará recrear una réplica de la ciudad de Nueva York en tamaño natural.
Lo estrambótico del planteo sólo se le puede ocurrir al genial guionista, y ahora director, Charlie Kaufman, autor de las consagradas "¿Quieres ser John Malkovich?", "Adaptation - El ladrón de orquídeas" y "Eterno resplandor de una mente sin recuerdos".
La primera parte del filme tiene un tratamiento medianamente convencional, pero conforme avanza la cinta, todo se vuelve cada vez más surrealista, donde la realidad del filme se confunde con la recreación de la vida del protagonista: ambas se mezclan constantemente y los personajes (del filme) se entrecruzan con sus alter ego de la obra que están ensayando... Inclusive, algunos de ellos se intercambian las identidades, generando una ensalada muy difícil de digerir.
Al gran reparto se suman también grandes actrices como Dianne Wiest, Hope Davis y Emily Watson.